很多患者和家属会困惑：同样是结直肠癌，为什么有人用PD-1后肿瘤明显缩小，有人却几乎无效？关键就在病理和分子分型，尤其是MSI/MMR状态。

一、先看懂两个关键词：MSI-H和MSS

在转移性结直肠癌中，大致可分为两类：

• MSI-H/dMMR：约占3.5%～6.5%
• MSS/pMMR：约占95%

这两类患者对免疫治疗的反应差别很大。

提问：为什么MSI-H更容易从免疫治疗中获益？

解释：
MSI-H/dMMR肿瘤因为DNA修复机制有缺陷，容易产生更多突变和“异常信号”，医学上叫肿瘤突变负荷高、新生抗原丰富。这样一来，免疫系统更容易识别肿瘤，所以PD-1抑制剂更容易起效。

而MSS/pMMR结直肠癌通常属于“免疫沙漠”，肿瘤周围缺少足够的效应T细胞浸润，单用PD-1/PD-L1药物往往很难激活有效的抗肿瘤免疫。未经筛选的人群中，PD-1单药治疗的客观缓解率通常仅0～5%，很多研究甚至低于2%。

MSI-H晚期结直肠癌：免疫治疗已是一线标准选择

改变临床实践的重要证据来自KEYNOTE-177研究。这是一项III期研究，共纳入307例未经系统治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，比较帕博利珠单抗单药与标准化疗方案的效果。

核心结果显示：

• 中位无进展生存期：16.5个月 vs 8.2个月
• 客观缓解率（ORR）：43.8% vs 33.1%
• 2年无进展生存率：48.3% vs 18.6%
• 最终分析中，化疗组中位总生存期为36.7个月
• 超过5年随访时，5年总生存率：54.8% vs 44.4%

提问：这说明什么？

解释：
对MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者来说，一线使用PD-1抑制剂，疗效和耐受性总体优于传统化疗方案。因此，从2021年起，帕博利珠单抗已被NCCN、ESMO、CSCO等国内外指南列为这类患者的一线重要推荐，2024版指南仍保留这一地位。

早期MSI-H结直肠癌：术前免疫治疗很有前景，但不能自行放弃手术

在早期、可切除的MSI-H/dMMR结直肠癌中，术前免疫治疗也带来了突破。代表性研究是NICHE-2。

该研究纳入112例I～III期、可手术切除的非转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者，术前接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。107例可评估患者中：

• 病理完全缓解率（pCR）：67%
• 主要病理缓解率（MPR）：95%

提问：是不是打完免疫药，肿瘤缩小了就可以不手术？

解释：
不能这么理解。虽然NICHE-2显示出非常高的病理缓解率，但目前没有权威指南建议仅凭术前免疫治疗后的影像学缓解就豁免根治性手术。原因是影像学并不能100%替代病理判断。对早期患者来说，手术仍是根治的核心手段，是否能探索保器官或免手术，通常只适合严格设计的临床研究。

MSS结直肠癌：为什么免疫治疗还没有成为标准方案？

MSS/pMMR占绝大多数，单纯PD-1/PD-L1治疗效果差，因此目前全球尚无获批的标准免疫方案。临床研究主要在尝试把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。

提问：现在主要探索哪些联合策略？

1. 抗血管生成药 + 免疫治疗
例如贝伐珠单抗这类药物，理论上可改善肿瘤血管和免疫微环境。部分I/II期研究显示，经治MSS转移性结直肠癌的总缓解率大约10%～15%。但关键III期研究如CheckMate 9X8、MODUL等未达到主要终点，所以还不是标准治疗。

2. 放疗 + 免疫治疗
通过局部放疗诱导肿瘤细胞释放抗原，希望激活全身免疫反应，也就是常说的“远隔效应”。目前还缺乏大样本III期研究证实明确生存获益。

3. 溶瘤病毒 + 免疫治疗
2025年公布的I期研究提示，部分难治性MSS转移性结直肠癌患者在溶瘤病毒联合PD-1治疗后可见病灶缩小或疾病稳定，但仍属于非常早期探索。

4. 靶向药物相关联合策略
对有明确基因异常的患者更值得关注。比如：

• KRAS G12C突变：CodeBreaK 101研究Ib期队列中，索托拉西布联合帕尼单抗，确认ORR约30%
• HER2扩增：MOUNTAINEER研究中，图卡替尼联合曲妥珠单抗用于经治HER2阳性、RAS野生型转移性结直肠癌，ORR达39.3%，中位缓解持续时间15.2个月

大多数MSS患者，目前治疗重点仍是化疗和靶向治疗

提问：MSS型患者现在最常规的治疗是什么？

解释：
目前标准系统治疗仍以化疗联合靶向治疗为核心。

常见路径包括：

• 一线治疗
  • RAS/BRAF突变型：FOLFOX或FOLFIRI ± 贝伐珠单抗
  • RAS/BRAF野生型左半结肠癌：FOLFOX或FOLFIRI + 西妥昔单抗
  • RAS/BRAF野生型右半结肠癌：多考虑化疗 ± 贝伐珠单抗
• 二线治疗
  • 更换化疗骨架，并根据前线用药情况调整靶向药
• 三线及后线治疗
  • 瑞戈非尼
  • 呋喹替尼
  • TAS-102
  • HER2阳性患者可评估HER2靶向方案

哪些患者要尽早关注靶点和临床招募？

提问：什么时候该主动问医生要不要做更多基因检测或看临床招募？

解释：
如果属于以下情况，建议尽早咨询：

• 已经是晚期或转移性结直肠癌
• 标准治疗效果不理想
• 准备进入二线、三线治疗
• 年龄较轻，身体状态还可以
• 检测到HER2扩增、KRAS G12C、BRAF突变等特殊靶点

临床招募并不等于“没办法了才参加”。对部分患者来说，在合适时间进入规范研究，反而可能更早接触新方案。但前提一定是正规医院、正规伦理审批、充分知情同意

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