胰腺癌为什么会耐药？一文看懂免疫治疗耐药原因

胰腺癌是恶性程度很高的肿瘤，很多患者确诊时已是局部晚期或转移期。近几年，免疫治疗受到关注，但在胰腺癌中的效果整体不如肺癌、黑色素瘤等肿瘤。核心原因之一就是：胰腺癌更容易出现免疫耐药。

所谓耐药，简单说就是药用了，但肿瘤不敏感，或者开始有效、后来又失效。

胰腺癌为什么天生不容易吃免疫治疗？

胰腺癌常被叫作“冷肿瘤”。意思是肿瘤周围真正能攻击癌细胞的免疫细胞少，免疫系统对它反应弱。

主要原因有3点：

1. 肿瘤不容易被认出来

胰腺癌总体突变负荷较低，能让免疫系统识别的异常信号不多，所以T细胞不容易发现它。

2. 肿瘤会隐藏自己

部分胰腺癌存在抗原呈递障碍，相当于把“异常信息”藏起来，导致免疫系统看不清目标。

3. 肿瘤会压制免疫反应

胰腺癌细胞及周围环境中，常有PD-L1、CD47等抑制信号，容易让免疫细胞疲惫、失活，导致治疗效果下降。

真正的难点：肿瘤微环境太强

胰腺癌耐药，不只是癌细胞的问题，更和周围的“土壤”有关。

基质致密，药物进不去

胰腺癌周围常有大量纤维组织，像一层厚墙，既影响化疗药进入，也阻碍免疫细胞浸润。

抑制性细胞太多

肿瘤周围常聚集很多帮助肿瘤“逃避免疫”的细胞，比如：

• 调节性T细胞（Treg）
• 髓源抑制细胞（MDSC）
• M2型巨噬细胞

这些细胞会削弱正常抗肿瘤免疫反应。

抑制信号持续存在

TGF-β、IL-6、CXCL12等因子会持续维持免疫抑制状态，让肿瘤更容易耐药、复发和进展。

为什么PD-1单药效果往往有限？

很多患者会问，其他癌种常用的PD-1，在胰腺癌里为什么不明显？

因为PD-1药物主要是“松开免疫刹车”，但胰腺癌的问题更复杂：

• 肿瘤本身不容易被识别
• 免疫细胞进不去
• 周围还有大量抑制性细胞和信号

所以单靠PD-1/PD-L1抑制剂，往往不够。
目前只有少数MSI-H/dMMR患者，可能对免疫单药更敏感，但这类人群在胰腺癌中比例很低。

胰腺癌耐药后，现在哪些方向值得关注？

要突破耐药，重点不再是单药，而是联合治疗和新靶点。

1. 免疫联合化疗

化疗除了缩小肿瘤，还可能帮助释放更多肿瘤抗原，增加免疫系统识别机会。

2. 免疫联合靶向治疗

目前较受关注的胰腺癌靶点包括：

• TGF-β：与纤维化和免疫抑制有关
• CSF-1：影响肿瘤相关巨噬细胞
• CCR8：与清除抑制性Treg有关
• CD40：有助于增强抗原呈递

这些方向的目的，都是围绕“逆转耐药环境”。

3. 免疫联合放疗

放疗可能帮助暴露肿瘤抗原，增强免疫激活，对部分局部晚期患者是值得关注的研究方向。

4. 新型治疗方式

包括个体化肿瘤疫苗、CAR-T、CAR-NK等，目前多处于研究阶段，但也是未来可能突破耐药的重要方向。

哪些患者可以关注临床招募？

如果是以下情况，可和医生讨论是否适合了解临床招募：

• 标准治疗后效果不理想
• 局部晚期或转移性胰腺癌
• 基因检测发现特殊靶点或标志物
• 身体状况允许接受进一步治疗

目前临床招募常见方向包括：
免疫联合化疗、免疫联合靶向、TGF-β相关药物、CD40激动剂、CCR8药物、肿瘤疫苗和细胞治疗。

因此，未来更有希望的方向，是围绕耐药机制设计的联合方案和新靶点治疗。对于患者和家属来说，规范治疗、做好基因检测、在合适时机了解临床招募，多一条希望之路。

参考文献

[1] 郑王也，周姝睿，应杰儿. 胰腺癌免疫治疗临床现状、耐药机制与新兴策略[J]. 中国肿瘤，2026，35（4）：323-332.

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